Λόγω της εργασίας τού πατέρα του, η οικογένειά του αναγκαζόταν να αλλάζει συχνά τόπο διαμονής. Έζησαν στη Λευκάδα, την Πάτρα, τη Λάρισα, την Καλαμάτα, το Αργοστόλι, την Αθήνα (1909-1911) και τα Χανιά, όπου έμειναν ως το 1913. Από τα εφηβικά του χρόνια δημοσίευε ποιήματά του σε παιδικά περιοδικά, ενώ το όνομά του αναφέρεται και σε διαγωνισμό διηγήματος του περιοδικού «Διάπλαση των Παίδων». Σε ηλικία 17 ετών ερωτεύεται την χανιώτισσα Άννα Σκορδύλη, μια σχέση που θα τον σημαδέψει.
Το 1917 αποφοίτησε από τη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών με λίαν καλώς. Στην αρχή επιχείρησε να ασκήσει το επάγγελμα του δικηγόρου, ωστόσο η έλλειψη πελατείας τον ώθησε στην αναζήτηση θέσης δημοσίου υπαλλήλου. Διορίστηκε στη Νομαρχία Θεσσαλονίκης, ενώ μετά την οριστική απαλλαγή του από τον Ελληνικό Στρατό για λόγους υγείας, τοποθετήθηκε σε διάφορες δημόσιες υπηρεσίες, μεταξύ των οποίων οι νομαρχίες Σύρου, Άρτας και Αθήνας. Απεχθανόταν τη δουλειά του και δεν ανεχόταν την κρατική γραφειοκρατία, εξού και οι πολλές μεταθέσεις του.
Η πρώτη ποιητική συλλογή του «Ο Πόνος των Ανθρώπων και των Πραγμάτων», δημοσιεύτηκε το Φεβρουάριο του 1919 και δεν έλαβε ιδιαίτερα θετικές κριτικές. Τον ίδιο χρόνο εξέδωσε το σατιρικό περιοδικό «Η Γάμπα», η κυκλοφορία του οποίου όμως απαγορεύτηκε έπειτα από έξι τεύχη κυκλοφορίας. Η δεύτερη συλλογή του, υπό τον τίτλο «Νηπενθή», εκδόθηκε το 1921.
Το Φεβρουαρίου του 1928 αποσπάστηκε στην Πάτρα και λίγο αργότερα στην Πρέβεζα. Η αλληλογραφία του με συγγενείς του την περίοδο αυτή αναδεικνύει την απόγνωση του Καρυωτάκη για την επαρχιακή ζωή και τη μικρότητα της τοπικής κοινωνίας. Στις 20 Ιουλίου πήγε στο Μονολίθι και αποπειράθηκε επί δέκα ώρες να αυτοκτονήσει, προσπαθώντας μάταια να πνιγεί. Την επόμενη μέρα (21 Ιουλίου) αγόρασε ένα περίστροφο κι επισκέφτηκε ένα καφενείο της Πρέβεζας. Αφού πέρασε λίγες ώρες μόνος του καπνίζοντας, πήγε σε μια παρακείμενη παραλία, τον Άγιο Σπυρίδωνα και έθεσε τέλος στη ζωή του κάτω από έναν ευκάλυπτο. Στην τσέπη του η αστυνομία βρήκε ένα σημείωμα, που εξηγούσε τους λόγους της αυτοκτονίας του:Εκτός από το ποιητικό του έργο, ο Καρυωτάκης έγραψε επίσης πεζά, ενώ μας άφησε και μεταφράσεις ξένων λογοτεχνών. Ποιήματά του έχουν μελοποιήσει συνθέτες και συγκροτήματα, όπως ο Μίκης Θεοδωράκης, τα «Υπόγεια Ρεύματα», η Λένα Πλάτωνος, ο Μίμης Πλέσσας, ο Γιάννης Σπανός, ο Γιάννης Γλέζος και ο Νίκος Ξυδάκης.
Η ποίηση του Καρυωτάκη δεν έχει ίχνος φιλολογίας, αισθηματισμού και φιλαρέσκειας, που υπάρχει σε αφθονία στους παλιότερους ποιητές. Αποπνέει την αίσθηση του μάταιου, του χαμένου, η στάση του είναι αντιηρωική και αντιδανική. Ο Καρυωτάκης γράφει ποιήματα για το άδοξο, το ασήμαντο, ακόμα και το γελοίο, ως διαμαρτυρία, που φθάνει στο σαρκασμό.
